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    公开号:WO1986001406A1
    申请号:PCT/EP1984/000294
    申请日:1984-09-22
    公开日:1986-03-13
    发明作者:Ullrich Hanstein；Lothar Bauer
    申请人:MERCK Patent Gesellschaft mit beschränkter Haftung；
    IPC主号:A61K9-00
    专利说明:
    [0001] Sucralfat-Suspension
    [0002] Die Erfindung betrifft pharmazeutische Zubereitungen in Form von Suspensionen, die Sucralfat als pharmazeutischen Wirkstoff enthalten.
    [0003] Sucralfat (Ulcogant^ ' ) ist ein basisches Aluminium- Saccharose-Sulfat. Es ist aus der DE-OS 15 68 346 bekannt und wird in der Humanmedizin zur Linderung der Beschwer¬ den bei Ulcus ventriculi et duodeni und zur Beschleuni¬ gung der Ulcusabheilung verwendet. Darüberhinaus ist eine vorteilhafte Wirkung von Sucralfat bei der Bekämp¬ fung -von Emesis und/oder Diarrhöe in der. Veterinär¬ medizin in der Deutschen Patentanmeldung P 33 22 078 beschrieben.
    [0004] Die Wirkung von Sucralfat ist charakterisiert durch pepsinbindende und antacide Effekte: Das sehr gut ver¬ trägliche Sucralfat entfaltet seine Wirkung im sauren Medium des Verdauungstraktes, insbesondere bei pH-Wer¬ ten unter 4, wobei es die Schleimhäute des Magens und Zwölffingerdarmes mit einer schützenden Schicht aus- kleidet. Durch ein bevorzugtes Bindevermögen an ange¬ griffene Schleimhautbereiche kommt es dort zu einem verstärkten Schutz und zu einer beschleunigten Ulcus¬ abheilung sowie einer Regeneration der Schleimhaut und ihrer Funktionen.
    [0005]
    Sucralfat enthaltende Zubereitungen kamen bislang übli¬ cherweise nur in Form von festen Darreichungsformen wie Tabletten, Granulaten oder Pulvern zur Anwendung. Für die spezielle Wirkungsweise von Sucralfat, insbesondere im Hinblick auf ein schnelles und vollständiges Aus¬ kleiden der Schleimhäute im Verdauungstrakt, wären je¬ doch flüssige Zubereitungen, etwa in Form von Suspen¬ sionen, vorteilhaft. Es ist zwar möglich, die handels¬ üblichen festen Darreichungsformen vor der Anwendung beispielsweise in Wasser aufzuschlämmen und in dieser Form einzunehmen. Dies erweist sich aber als umständ¬ lich und wird häufig für das geschmackliche Empfinden des Einnehmenden als unangenehm empfunden, ist somit also wenig praktikabel. Versuche, Sucralfat enthaltende Fertigarzneimittel in Form von Suspensionen herzu¬ stellen, schlugen bislang fehl, da mit den üblichen Hilfsstoffen keine auf Dauer. stabile Suspensionen zu erhalten waren. In derartigen Suspensionen war der Feststoff nach kurzer Zeit sedimentiert und derart verklumpt, daß teilweise eine Aufschüttelbarkeit nicht mehr gegeben war.
    [0006] Der Erfindung lag somit die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren zur Stabilisierung von pharmazeutischen Zubereitungen in Form von Sucralfat enthaltenden Sus- Pensionen und eine entsprechende stabile Zuberei¬ tung als Fertigarzneimittel zu finden.
    [0007] Für die Formulierung pharmazeutischer Suspensionen versucht man durch geeignete Zusätze eine Sedimen¬ tation der suspendierten Partikel zu verhindern oder zumindest so gering wie möglich zu halten. Hierdurch soll gewährleistet sein, daß das Mittel auch nach längerer Lagerung homogen und entsprechend anwendbar
    [0008] OMPI
    [0009] ^V _ o bleibt. Findet doch im Laufe der Zeit eine Sedimentation statt, so sollte eine gute Aufschüttelbarkeit des Fest¬ körpers gewährleistet sein. Darüberhinaus sollten Sus¬ pensionen für die orale Anwendung ein möglichst ange- nehmes oder zumindest neutrales Geschmacksgefühl ver¬ mitteln. Insbesondere sollte der Feststoffanteil so ein¬ gearbeitet sein, daß dieser bzw. die Feststoffpartikel bei der Einnahme nicht als störend empfunden werden. Bei wässerigen Suspensionen können die genannten Eigenschaf- ten üblicherweise durch Zufügen von viskositätserhöhen- den Flüssigkeiten wie Glycerin, Propandiol, Sorbitlösung und/oder flüssige Polyethylenglykole, sowie durch Einar¬ beiten von Suspendierungs- und Verdickungsmitteln er¬ reicht werden. Derartige die Viskosität erhöhende und eine Sedimentation der Feststoffpartikel verhindernde
    [0010] Mittel sind üblicherweise hochmolekulare Cellulosederi- vate oder Polysaccharidgummen, wie beispielsweise Carb- oxymethylcellulosen, Methylcellulosen, Algiriate oder Traganth.
    [0011] Zur Lösung der Aufgabe, eine stabile, nicht sedimentie- rende Sucralfat-Suspension zu entwickeln, wurden zahl¬ reiche Versuche unternommen, die keinen oder nur gerin¬ gen Erfolg brachten. Hierzu wurden die wesentlichen gän¬ gigen, in der Technologie der pharmazeutischen Suspen- sionen üblichen Suspendierungs- und Verdickungsmittel sowie entsprechende Hilfs- und Zusatzstoffe getestet.
    [0012] Es zeigte sich, daß offenbar durch die Eigenschaft
    [0013] 3+ des Sucralfates, im wässerigen Medium AI -Ionen freizu¬ setzen, Interaktionen mit praktisch allen verdickenden Substanzen induziert werden, die zu bisweilen drasti-
    [0014] OMP h- IP sehen Viskositätsabnahmen oder -zunahmen sowie zu Aus¬ fällungen der Verdickungsmittel führen. Dies führt dazu, daß die Sucralfatpartikel in derartigen Suspensionszu¬ bereitungen sehr schnell unter Bildung verklumpter Niederschläge sedimentieren, sich an den Wandungen des Verpackungsmittels anhaftend niederschlagen und sich nicht mehr aufschütteln lassen.
    [0015] Es wurde nun gefunden, daß sich überraschenderweise stabile Zubereitungen in Form von Sucralfat enthaltenden Suspensionen erhalten lassen, wenn man diesen Zuberei¬ tungen bezogen auf den Gehalt an Sucralfat, 1 - 5 Gew.% Xanthangummi und 1 - 12,5 Gew.% mindestens eines Pepti- sators zusetzt.
    [0016] Gegenstand der Erfindung sind dementsprechend pharma- zeutische Zubereitungen in Form von Sucralfat enthal¬ tenden Suspensionen, die einen Gehalt, bezogen auf das Sucralfat, von 1 - 5 Gew.% Xanthangummi und 1 - 12,5 Gew.% mindestens eines Peptisators aufweisen.
    [0017] Gegenstand der Erfindung ist insbesondere eine solche pharmazeutische Zubereitung, in der der Peptisator min¬ destens ein Salz der Phosphor- und/oder Citronensäure ist.
    [0018] Gegenstand der Erfindung ist darüberhinaus ein Verfah¬ ren zur Stabilisierung von pharmazeutischen Zuberei- tungen in Form von Sucralfat„enthaltenden Suspensionen, wobei man diesen Zubereitungen, bezogen auf den Gehalt an Sucralfat, 1-5 Gew.% Xanthangummi und 1-12,5 Gew.% mindestens eines Peptisator zusetzt. Xanthangummi ("Polysaccharid 1459") ist ein hochmole¬ kulares Polysaccharid, das durch Fermentation von Kohlenhydraten mit Pseudo onas-Mikroben, insbesonders mit Xanthomonas campestris erhältlich ist und üb- licherweise in Form seiner Alkali- und/oder Erdalkali¬ metallsalze vorliegt. Es ist bekannt, daß Xanthan¬ gummi unter anderem auch als Suspendierungs- und • Verdickungsmittel für pharmazeutische und kosmetische Präparate verwendet werden kann (siehe-H.P. Fiedler, Lexikon der Hilfsstoffe, S. 1016, 2. Aufl. (1981) oder The United States Pharmacopeia, Twentieth Revision (1980)). So ist ein basisches Aluminiumsalz von Xan¬ thangummi als pharmazeutisches, Exipiens bekannt so¬ wie die Verwendung desselben als Suspendierungsmittel für Bariumsulfat in radiographischen Kontrastmitteln
    [0019] (vgl. Chemical Abstracts 79 (1973) 23582m und 81 (1973) 9~6461x). Andererseits sind aber auch Arbeiten bekannt, in denen Xanthangummi zur Ausflockung von Metalloxiden, -hydroxiden, -carbonaten, insbesondere auch des Alu- miniums, aus Suspensionen verwendet wird (Chemical Abstracts 94 (1981) 52786w, 95 (1981) 12692b und 96 (1982) 24726z). Dem Stand der Technik konnte somit keine generelle Eignung von Xanthangummi zur Stabili¬ sierung von Sucralfat enthaltenden pharmazeutischen Suspensionen entnommen werden. Vielmehr zeigte sich in den zahlreichen durchgeführten Versuchen, daß sich auch mit Xanthangummi, wie mit allen anderen üblichen Verdickungsmitteln, auch in Kombination mit weiteren, in der Technologie von pharmazeutischen Suspensionen gängigen Hilfsmitteln und Zusatzstoffen, kaum eine befriedigende Lösung des Problems erkennen ließ.
    [0020] i -~2 Um so überraschender war das Ergebnis, das eine Kombi¬ nation des Arzneistoffes Sucralfat, des Verdickungs- mittels Xanthangummi und mindestens eines Peptisators zu einer stabilen, den Anforderungen der Galenik sowie der medizinischen Anwendung in hervorragender Weise ge¬ recht werdenden Sucralfat-Suspension führt, wenn die mengenmäßige Zusammensetzung erfindungsgemäß gewählt wird.
    [0021] Das für die Herstellung der erfindungsgemäßen Sucralfat- Suspensionen verwendete Sucralfat ist ein gängiger phar¬ mazeutischer Wirkstoff und kommt hier vorzugsweise in fein gemahlener Form mit einer Teilchengröße von unter 50 μ zum Einsatz.
    [0022] Der erfindungsgemäß als Suspendierungs- und Verdickungs- mittel verwendete Xanthangummi kann durch Fermentations- prozesse im technischen Maßstab hergestellt werden und ist den Qualitätsvorschriften der Pharmakopöen der verschie¬ denen Länder entsprechend im Handel.
    [0023] Die erfindungsgemäß der Suspension zuzusetzenden Pepti- sa.toren sind Salze anorganischer oder organischer Säu¬ ren, die gewährleisten sollen, daß in dispersen Systemen wie den vorliegenden Suspensionen der hochmolekulare Zusatzstoff Xanthangummi im Solzustand, also in homo¬ gener Verteilung, verbleibt und sich nicht durch Gel- bildung ausscheidet. Dies können beispielsweise sein physiologisch unbedenkliche Salze der Phosphorsäure, der Citronensäure oder anderer dreibasischer Säuren. Insbesondere eignen sich hierfür Salze der Phosphor- und Citronensäure. Besonders bevorzugt ist Natriumdi- hydrogenphosphat.
    [0024] OMPI Für eine wirksame, dauerhafte Stabilisierung werden er¬ findungsgemäß den Sucralfat-Suspensionen, bezogen auf den Gehalt an Sucralfat, 1 - 5 Gew.% Xanthangummi und 1 - 12,5 Gew.% mindestens eines Peptisators zugesetzt. Der Gehalt an Sucralfat in diesen Zubereitungen kann in weiten Bereichen variieren.
    [0025] In der Regel können solche Suspensionen 1-40 Gew.% Sucralfat, bezogen auf die Gesamtmenge, enthalten. Typische Formulierungen von Sucralfat-Suspensionen entsprechend der Erfindung enthalten, bezogen auf die Gesamtmenge, 1 - 40 Gew.%, vorzugsweise 10 - 25 Gew.% Sucralfat, 0,01 - 2 Gew.%, vorzugsweise 0,1 - 1 Gew.% Xanthangummi und 0,01 - 5 Gew.%, vorzugsweise 0,1 - 3 Gew.% Peptisator. Neben dem Wasser als flüssigem Me- dium können die erfindungsgemäßen Suspensionen noch viskositätserhöhende Flüssigkeiten, vorzugsweise Gly¬ cerin oder Propandiol, in einem Anteil von 1 - 50 Gew.%, vorzugsweise 10 - 20 Gew.%, enthalten. Darüberhinaus sind Zusätze von weiteren, in der Technologie von pharmazeutischen Suspensionen üblichen Hilfsmitteln und Zusatzstoffen möglich. Hierzu zählen vornehmlich KonservierungsStoffe wie etwa Natrium-methyl-4-hydro- xybenzoat und Natrium-propyl-4-hydroxybenzoat, die gemeinsam oder einzeln in üblichen Konzentrationen etwa um 0,1 Gew.%, zugesetzt werden. Weiterhin können geschmacksverbessernde Aromen, Süßungsmittel und Ge- schmackskorrigentien zugefügt werden. Derartige Zu¬ sätze übersteigen in der Regel kaum einen Gehalt von 1 Gew.%, bezogen auf die Gesamtmenge. Den erfindungs- gemäßen Sucralfat-Suspensionen können auch weitere Wirkstoffe zugesetzt werden, beispielsweise solche, mit denen Sucralfat bekanntermaßen kombiniert werden kann, wie etwa Antacida, Spasmolytika, Antiflatulentia H_-Rezeptorenblocker, nichtsteroidale Antirheumatika und allgemein säuresekretionshemmende Pharmaka. Hierzu zählen auch jene in der EP-Al-0107209 beschriebenen Aminosäuren, die die schleimhautauskleidende Wirkung von Sucralfat verstärken bzw. diese bei ungünstigen Lagerbedingungen entsprechender Präparate erhalten sollen.
    [0026] Die Herstellung der erfindungsgemäßen Sucralfat-Sus- pensionen erfolgt in an sich, bekannter Weise durch Mischen der Komponenten und Homogenisieren. Diese können dann in für pharmazeutische Suspensionen übliche Verpackungsmittel wie etwa Flaschen, Trink- Ampullen oder Portionspackungen zur oralen oder rektalen Applikation abgefüllt werden. Der Wirkstoff bleibt über beliebig lange Lagerzeit hinweg suspendiert, ohne irre¬ versibel zu sedimentieren, ohne zu verklumpen oder sich • an den Gefäßwandungen niederzuschlagen.
    [0027] Der medizinische Anwendungsbereich der erfindungsge- mäßen Sucralfat-Suspensionen ist völlig analog zu dem der bekannten Darreichungsformen enthaltend Sucralfat als Wirkstoff, nämlich Schutz und Heilung angegriffe¬ ner Schleimhäute des Verdauungstraktes beim Menschen, insbesondere Linderung der Beschwerden und Heilung bei Ulcus ventriculi et duodeni. Aber auch in der
    [0028] Veterinärmedizin kann das Mittel vorteilhaft bei der Bekämpfung von Emesis und/oder Diarrhöe eingesetzt werden. Üblicherweise wird für entsprechende Behand¬ lungen die Suspension mit einer zu den bekannten Darreichungsformen von Sucralfat analogen Dosierung oral verabfolgt. Falls angezeigt, können derartige Suspensionen aber auch rektal appliziert werden. Dies ist ein besonderer Vorteil der erfindungsgemäßen Sucralfat-Suspensionen, da eine derartige Anwendung mit den bislang bekannten Darreichungsformen prak¬ tisch nicht möglich war.
    [0029] Beispiel 1
    [0030] 5 ml einer Oralsuspension mit 20 Gew.% Sucralfat enthalten
    [0031] Sucralfat 1,118 g
    [0032] NaH2P04 0,03 g
    [0033] Xanthangummi 0,02 g
    [0034] Glycerin 5,00 g
    [0035] Natrium-methy1-4- hydroxybenzoat 0,0025 g
    [0036] Natrium-propyl-4- h droxybenzoat 0,0025 g
    [0037] Aromastoffe g.s.
    [0038] Wasser ad 5,0 ml.
    [0039] Beispiel 2 . '
    [0040] 100 ml einer Rektalsuspension mit 10 Gew.% Sucralfat ent- halten
    [0041] Sucralfat 11,18 g
    [0042] NaH_P04 0,40 g
    [0043] Xanthangummi 0,19 g
    [0044] Glycerin 10,00 g
    [0045] Natrium-methyl-4- hydroxybenzoat 0,05 g
    [0046] Natrium-propyl-4- hydroxybenzoat 0,05 g
    [0047] Wasser ad 100 ml
    权利要求:
    Claims Sucralfat-SuspensionPatentansprüche
    1. Pharmazeutische Zubereitungen in Form von Sucralfat enthaltenden Suspensionen, gekennzeichnet durch einen Gehalt, bezogen auf das Sucralfat, von 1 -
    5 Gew.% Xanthangummi und 1 - 12,5 Gew.% mindestens eines Peptisators.
    2. Pharmazeutische Zubereitungen nach Anspruch 1, da-' durch gekennzeichnet, daß der Peptisator mindestens ein Salz der Phosphor- und/oder Citronensäure ist.
    3. Pharmazeutische Zubereitungen nach den Ansprüchen 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß sie bezogen auf die Gesamtmenge, 1-40 Gew.% Sucralfat enthalten.
    4. Verfahren zur Stabilisierung von pharmazeutischen Zubereitungen in Form von Sucralfat enthaltenden Sus¬ pensionen, dadurch gekennzeichnet, daß man diesen Zubereitungen, bezogen auf den Gehalt an Sucralfat, 1 - 5 Gew.% Xanthangummi und 1 - 12,5 Gew.% min¬ destens eines Peptisators zusetzt.
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